近年来，随着肺癌筛查技术的日益普及、手术的不断创新以及分子靶向治疗的持续突破，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后得到了极大的改善。然而，在精准医疗的背景下，如何进一步提高NSCLC治疗获益，延长患者的生存期，仍是需要持续探索的重要课题。随着对肿瘤分子生物学理解的深入，研究逐渐发现，分子残留病灶（MRD）是NSCLC术后复发的重要生物标志物，基于此，如何识别并利用MRD指导NSCLC诊疗极具前景。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，ADAURA研究公布了其MRD分析结果，提示MRD检测在NSCLC术后辅助治疗中具有重要的应用潜力。为了深入理解ADAURA研究的这一结果，【医学界】特邀请
循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞通过坏死、凋亡等方式释放到血液中的游离DNA。因携带着来自肿瘤细胞的遗传学特征，如基因突变、甲基化、扩增或重排等，ctDNA可作为判断MRD的重要指标[1]。近年来，基于ctDNA的液体活检技术不断取得突破，有力地推动了肿瘤诊疗走向个体化、精准化。
在肿瘤患者的治疗中，手术治疗的核心目标无疑是“治愈”。然而，即便进行了根治性手术，部分患者体内仍会有残留的肿瘤细胞，即MRD，从而为疾病的复发和转移埋下隐患。ctDNA检测是识别MRD的主要手段，目前在临床中的应用价值主要有两方面。其一，可通过ctDNA检测进行预后判断，四川大学华西医院开展的LUNGCA研究[2]表明，术前ctDNA呈阳性的患者，其术后无复发生存期（RFS）较阴性患者短（HR=4.2）。同样，FLAURA2研究的ctDNA分析也揭示了类似趋势，在晚期NSCLC中，基线ctDNA阳性患者奥希替尼单药和联合治疗的无进展生存期（PFS）均短于ctDNA阴性患者。由此可看出，ctDNA在早期、晚期NSCLC的治疗中均可发挥预后判断的作用。
其二，ctDNA检测在辅助治疗的指导方面具有重要的价值，术后ctDNA阳性意味着患者体内仍有残留的肿瘤细胞，因此ctDNA阳性患者通常需要接受辅助治疗来清除MRD，避免复发。而对于需要接受辅助治疗的患者，ctDNA状态还可作为具体治疗方案选择的参考依据。
总之，相信随着技术的不断发展，ctDNA可广泛应用于临床实践中，辅助医生更好地为患者制定个性化的治疗方案。
MRD是根治恶性肿瘤的主要障碍之一，尽管患者的肿瘤病灶经治疗后可达到较好的缓解，但仍可能有影像学检查难以检测和追踪到的MRD存在，从而导致肿瘤的复发或远处转移。因此，识别并清除MRD具有重要的意义。目前，CTC检测、ctDNA检测均可识别MRD，以ctDNA的应用为常见[3]。然而，尽管MRD的价值及检测技术的实用性均得到了证实，但在临床实践中，MRD检测仍面临着一些挑战。
最近几年，MRD检测在肿瘤诊疗领域展现出巨大的潜力，基于ctDNA的MRD相关研究也取得了极大的进展。然而，作为一种新兴技术，MRD检测在临床运用中仍存在不容忽视的问题。从经济层面考虑，实体瘤MRD检测对测序的深度要求较高，使得其技术操作和设备均需处于较高的水准，这无疑为患者带来了沉重的经济压力。
其次，检测技术的挑战亦不容忽视。由于不同检测技术的覆盖度、灵敏度和检测成本各不相同，如何选择合适的检测手段，保证MRD检测的质量，是摆在临床实践面前的一大阻碍。未来MRD检测技术还应继续创新，进一步提升识别MRD的灵敏度。此外，在MRD报告内容方面，目前临床上尚缺乏统一、规范化的报告标准，这既影响了医生对患者病情的判断，也可能导致患者在不同检测机构、医疗机构之间获取的信息存在差异。因此，为了推动MRD检测的广泛落实，我们还需从降低检测成本、提高技术水平及建立统一规范的质控标准三个方面着手。相信通过不断的努力，MRD检测能够转化为临床常规，从而造福更多的肿瘤患者。
ADAURA研究既往数据显示，奥希替尼用于术后辅助治疗（有或无辅助化疗），可以显著延长EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的无病生存期（DFS）。今年的ASCO年会上，ADAURA研究公布了MRD分析结果：基线例患者呈MRD阳性，在奥希替尼治疗过程中4例(80%)转为MRD阴性，相比之下，安慰剂组13名MRD阳性患者均未转为阴性；随访3年时，奥希替尼组仅14%的患者发生DFS/MRD事件，远低于对照组（64%），且两组MRD阳性较DFS事件中位提前4.7个月；奥希替尼组DFS/MRD事件大多发生在奥希替尼治疗结束后。
从ADAURA研究的MRD分析结果可知，奥希替尼可有效阻遏NSCLC术后复发，同时，MRD检测具有良好的复发预测潜力，两者的应用相得益彰，通过定期监测MRD状态，NSCLC患者有望获得更为出色的辅助治疗结果。此外，ADAURA研究另一项分析结果格外引人注目，即MRD状态指导辅助治疗的潜力。在奥希替尼治疗组中，有25例患者发生DFS/MRD事件，其中19例在奥希替尼治疗期间持续MRD阴性，其MRD阳性发生于奥希替尼辅助治疗完成后。这个结果提示，部分患者辅助治疗的时间可能需要延长，而MRD检测具有识别能从更长时间奥希替尼辅助治疗中获益的人群的潜力，有望指导个体化治疗。
总之，ADAURA研究MRD分析结果展示了MRD在辅助治疗中的应用前景，也为探寻辅助治疗的最佳治疗时长提供了参考。然而需明确的是，ADAURA研究中MRD事件的检出率低于患者的复发率，这提示MRD检测的敏感度需要进一步提高。目前，MRD检测仍缺乏标准化平台，其检测水平也有待提高。相信随着研究的深入，NSCLC的个体化治疗还将继续发展，肺癌治疗还将登上新的高峰。
[3] 杨鑫鑫,孟宏学.微小残留病灶检测在实体瘤中的应用及进展[J].临床与实验病理学杂 志,2023,39(12):1431-1435
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